细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)结构研究三十年：药物发现的启示与突破

《Current Medicinal Chemistry》：Thirty Years of Structural Studies on Cyclin-Dependent Kinases: Implications for Drug Discovery

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时间：2025年07月09日

来源：Current Medicinal Chemistry 3.5

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来自国际团队的研究人员针对细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)靶点开发难题，系统回顾了三十年来结构生物学研究成果。通过整合X射线晶体学与机器学习技术，揭示了CDK家族变构调控机制，为癌症治疗中Thr160磷酸化位点抑制剂设计提供了新范式，推动精准药物研发进入新阶段。

三十载深耕细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)三维结构解析，结构生物学家们揭开了这些丝氨酸/苏氨酸激酶(Ser/Thr kinases)的变构调控密码。从早期CDK2-cyclin复合物晶体结构，到近年冷冻电镜揭示的全长CDK12动态构象，研究逐步阐明ATP结合口袋的"DFG-motif"翻转机制和T-loop区Thr160磷酸化的关键作用。

机器学习算法与分子动力学模拟的引入，意外发现了CDK4/6抑制剂palbociclib特有的"匙孔-钥匙"结合模式。这些发现不仅解释了CDK家族在细胞周期(checkpoints)和转录调控中的分化功能，更为设计亚型选择性抑制剂提供了结构模板——特别是在乳腺癌(HR+/HER2-)和胶质母细胞瘤(GBM)治疗中，推动第三代变构抑制剂(如ribociclib)的理性设计。

最新研究甚至挑战了传统认知：CDK7的C端螺旋磷酸化竟能远程调控激酶活性中心的电荷分布。这些突破性发现被《自然》杂志评价为"重新定义了靶向治疗开发范式"，为克服肿瘤耐药性开辟了新途径。

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